光による生体内での神経活動制御に向けた重要な一歩
工学研究院
楊井 伸浩 准教授（現 東京大学大学院理学系研究科）
ポイント
・フォトン・アップコンバージョン（UC）※1を用いた生体内における神経細胞の光操作は、生体適合性の低い重金属が必要であった。
・生体内で近赤外光を青色光に変換可能な、重金属を含まない有機フォトン・アップコンバージョン材料の開発に成功した。
・青色光に応答するタンパク質と組み合わせることで、生体内で発生したフォトン・アップコンバージョン発光を用いてタンパク質の発現を誘導できた。
概要
オプトジェネティクス（光遺伝学）※2は、光で活性化するタンパク質を用いて神経細胞を制御する技術であり、神経科学の発展に大きく貢献しています。光応答性タンパク質を活性化するためには、一般的に波長500 nm以下の青色光が用いられます。しかし、青色光は皮膚や生体内物質によって強く散乱・吸収されるため、青色光を生体内に届けるためには光ファイバーを挿入する必要があり、生体組織の損傷や機能障害を起こす可能性があります。
今回、九州大学大学院工学研究院の宇治雅記大学院生、楊井伸浩准教授（現 東京大学大学院理学系研究科 教授）らの研究グループは、東京医科歯科大学の味岡逸樹教授、神奈川県立産業技術総合研究所の原央子博士、九州大学大学院工学研究院の近藤純平大学院生（当時）、君塚信夫教授らと共同して、生体透過性が高い赤色・近赤外光を生体内で青色光に変換可能なフォトン・アップコンバージョン（以下、UC）ナノ粒子を開発し、生体内で神経細胞を光操作することに成功しました。
本研究では、新規有機増感剤分子の開発により、赤色・近赤外光から青色光への変換効率が2倍以上更新されました。また、従来のUC材料ではオスミウムといった生体毒性の懸念がある重金属が含まれていましたが、本研究で開発されたUC材料は有機分子のみで構成されており重金属を含みません。マウスの皮下に有機UCナノ粒子を投与し、体外から赤色光を照射することで、生体内で青色光応答性のオプトジェネティクス操作に成功しました。今回の成果により、生体内の神経活動を低侵襲的に光操作できるようになり、オプトジェネティクスによる生命・医療分野への展開が期待されます。
本研究成果は、2024年9月23日（現地時間) にWileyの国際学術誌「Advanced Materials」にオンライン掲載されました。
研究者らからひとこと
本研究は、重金属を含まない有機分子のみからなるフォトン・アップコンバージョン材料で生体内オプトジェネティクスを実証した初めての例です。今後は、脳深部における複雑な神経細胞を光操作することで、侵襲性の低い神経細胞制御法の確立を目指します。
用語解説
(※1) フォトン・アップコンバージョン（UC）
低いエネルギーを持つ光を高いエネルギーを持つ光に変換する方法論です。古典的には、第二次・第三次高調波発生、多光子吸収などの非線形光学現象が用いられてきました。近年では希土類元素の多段階励起も多く報告されていますが、高い励起光強度の光が必要となるため、適応範囲が限られています。そこで近年、太陽光程度の弱い光でも駆動しうる三重項－三重項消滅（TTA）に基づく UC 機構が注目を集めています。
(※2) オプトジェネティクス（光遺伝学）
光によって活性化されるタンパク質をコードする遺伝子を特定の細胞に発現させ、そのタンパク質機能を光で制御する技術を指します。生体内で、特定の神経細胞機能を光で制御できるため、神経科学研究の革新的ツールと言われています。
(※3)三重項
分子の状態の一つで、スピン多重度 2S + 1 = 3 となるような、スピン量子数 S = 1 の状態（基底状態と励起状態の電子スピンが打ち消しあわない状態（図4）を指します。励起三重項状態（T1）から基底一重項状態（S0）への失活はスピン禁制遷移であるためとても遅く、近くの分子にエネルギーを受け渡すことができます。
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