～アトピー性皮膚炎などの上皮バリアの破綻による病態の解明や治療法の開発に繋がる知見～
医学研究院
池ノ内 順一 教授
ポイント
・細胞膜に“待機状態”で蓄えられていたクローディンが、Rho-ROCK経路の活性化をきっかけに一気に解放され、新たなタイトジャンクションを迅速に形成するしくみを発見しました。
・新たなクローディン遺伝子の発現やタンパク質の合成を待たず、クローディンのストックを即座に活用するこの仕組みは、皮膚や消化管などストレスの多い環境で上皮バリアを瞬時に再建するために不可欠です。
・上皮細胞シートのバリア機能が低下することで起こるアトピー性皮膚炎や炎症性腸疾患などの病態解明や予防法の開発に役立つ知見です。
概要
私たちの体の表面や臓器は上皮細胞シートで覆われ、外部の病原体侵入や体内の水分漏出を防ぐバリア機能を果たしています。このバリアは、隣接する細胞同士がタイトジャンクションと呼ばれる構造でぴったりと接着することで維持されており、その主要な構成要素が「クローディン」というタンパク質です。皮膚や消化管の上皮は、常に機械的・化学的ストレスにさらされており、細胞の脱落や障害、炎症などが頻繁に起こります。さらに、上皮細胞は絶えず新しい細胞と入れ替わるターンオーバーを繰り返しています。こうした状況下でもバリアを維持するためには、既存のタイトジャンクションを壊すことなく、隣接細胞との間に「極めて短時間で新たなタイトジャンクションを形成する仕組み」が不可欠です。重要なのは、こうした応答には新しくクローディンの遺伝子を転写し、タンパク質を翻訳して合成する、という通常のプロセスでは間に合わないという点です。上皮は、あらかじめ細胞膜に“使われていないクローディン”をストックし、それを即時に活用する手段を備えていると考えられてきましたが、その具体的な仕組みは分かっていませんでした。
今回、九州大学大学院医学研究院の池ノ内順一教授、長佑磨助教らの研究グループは、「素早いタイトジャンクションの新生」を可能にする分子メカニズムを解明しました。細胞内のシグナル伝達経路であるRho-ROCK経路がスイッチとなり、膜タンパク質EpCAMやTROP2に結合して蓄えられていたクローディンを即座に開放することで、細胞はすぐにタイトジャンクションを再建できるのです。この成果は、組織のバリアを守る仕組みの理解を深め、将来的には皮膚や腸などのバリア機能異常に対する新たな治療法開発につながる可能性があります。研究の内容は2025年7月24日付で科学誌「eLife」に掲載されました。
研究者からひとこと
私たちの体を外敵から守ってくれているバリアとして働く上皮細胞は、体の表面や臓器の表面に存在するため、常に様々なストレスに曝されています。上皮細胞は、バリア形成に必要なクローディンを備蓄しておき、いざというときに供給する仕組みを明らかにしました。まさに「備えあれば憂いなし」― 体を守るしくみは本当に抜かりありません。（池ノ内教授）
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