-有害な修飾ヌクレオシドから体を守る仕組み-
生体防御医学研究所・農学研究院
渡部 聡 准教授 / 稲葉 謙次 教授・有澤 美枝子 教授
ポイント
・化学修飾されたRNAが代謝されると修飾ヌクレオシド（注１）が生じますが、その機能や意義については十分に解明されていませんでした。
・本研究により、修飾ヌクレオシドのうち、毒性をもっているm6A, m6,6A, i6A（注２）の3種が2種類の共通の酵素によってIMP（注３）へ代謝され、無毒化する代謝経路が存在することがわかりました。
・この代謝経路は進化的に保存されており、とくに哺乳動物では糖代謝や脂質代謝と関連する可能性が示されたことで、今後、修飾ヌクレオシドと疾患発症の関連性について、より深い理解が進むことが期待されます。
概要
RNAはさまざまな化学修飾を受け、現在までに約150種類以上が同定されています。これまで、細胞内におけるRNA修飾の役割については研究が進んでいましたが、RNA修飾が代謝された後に生じる修飾ヌクレオシドの機能や意義については十分に解明されていませんでした。
東北大学 加齢医学研究所の小川 亜希子助教（当時、現所属は薬学研究科准教授）、魏 范研教授、生命科学研究科の田口 友彦教授、医学系研究科の中澤 徹教授らは、九州大学 生体防御医学研究所の渡部 聡准教授、稲葉 謙次教授、農学研究院の有澤 美枝子教授、熊本大学 生命資源研究・支援センターの荒木 喜美教授、生物環境農学国際研究センターのアレン イールン ツァイ助教、澤 進一郎教授らとの共同研究、およびライプツィヒ大学やハーバード大学などとの国際共同研究により、修飾ヌクレオシドのうち、m6A、m6,6A、i6Aが毒性を持ち、酵素ADKとADALによって無毒なIMPへ代謝されるという経路を発見しました。この経路が破綻すると修飾ヌクレオシドやその中間代謝物が蓄積して糖代謝や脂質代謝の異常が生じ、さらにはリソソームなどの細胞小器官（注４）の機能不全が起こることが毒性の原因であることを同定しました。
本研究によって同定された酵素の一部はすでにヒト疾患が報告されており、今後、修飾ヌクレオシドが病態解明や治療開発に繋がる可能性があります。
本研究結果は2025年8月20日付で科学誌Cellに掲載されました。
用語解説
注1. 修飾ヌクレオシド：
ヌクレオシドとは塩基と糖が結合した分子で、RNAの原材料の一つである。修飾ヌクレオシドとは、ヌクレオシドの塩基あるいは糖にメチル化やアセチル化などの修飾が施された分子である。
注2. m6A, m6,6A, i6A：
アデノシンの構造に特定のメチル基などが付加された修飾ヌクレオシド。詳細な構造は図2を参照。
注3. IMP（inosine monophosphate）：
イノシンモノリン酸の略で、アデノシンが代謝分解されることでできる中間代謝産物。エネルギー代謝にも関与する。
注4. リソソームなどの細胞小器官：
細胞内で特定の役割を担う構造体。リソソームは老廃物や不要物の分解を担う「細胞の清掃係」として知られる。
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