〜リソソームの酸性度が細胞死の鍵を握る〜
工学研究院
佐久間 臣耶 准教授 / 山西 陽子 教授
ポイント
・老化細胞※1では、鉄による細胞死（フェロトーシス）※2が起こりにくいことが知られていましたが、そのメカニズムは不明でした。
・老化細胞が正常な細胞と比較して死ににくい原因は、リソソーム※3の機能不全であることを発見しました。
・老化細胞において、リソソーム内を酸性に保つ働きをもつタンパク質複合体の機能が低下することが明らかになりました。
・老化細胞のリソソームを酸性化させると、リソソーム内に滞留している鉄がリソソーム外に分布するようになり、フェロトーシスに対する感受性が回復することを示しました。
・膵臓がん細胞も老化細胞と同様のリソソーム機能異常を示すことから、リソソームを酸性化させる薬剤によって膵臓がんの発症や進行を抑えられることが分かりました。これにより、リソソームの酸性度を制御することが新しいがん治療の戦略として期待されます。
概要
がん研究会がん研究所細胞老化研究部の羅智文（ろーつーうぇん）特任研究員、周翔宇（しゅうしょうう）博士研究員、高橋暁子（たかはしあきこ）部長を中心とするグループは、正常な細胞においては酸性に保たれている細胞内分解器官であるリソソームの内部が老化細胞では中性に近づくことで、老化細胞においてリソソーム内部に鉄が滞留し、鉄依存性の細胞死である「フェロトーシス」が生じにくくなることを明らかにしました。
正常な細胞がさまざまなストレスを受けた結果として生じる老化細胞は、慢性的な炎症環境をつくることで、がんを含む加齢性疾患の発症や進行を促進することが知られています。近年、老化細胞に蓄積した鉄が炎症性因子の誘導や病態の発症に関わることが明らかになりつつあります。興味深いことに、老化細胞は鉄を多量に保持しているにもかかわらずフェロトーシスに対して抵抗性を示すことが報告されていますが、その詳細なメカニズムは不明でした。
本研究グループは、細胞内のリソソームの機能がフェロトーシスの誘導に重要な役割を果たすことを明らかにしました。老化細胞ではリソソームの酸性度を保つV-ATPase※4というタンパク質複合体の機能が低下しているためにリソソーム内部が中性に近くなり、これにより2価鉄イオン（Fe2+）がリソソームに留まることで、フェロトーシスの原因となる脂質過酸化反応※5が細胞全体で生じにくくなることを発見しました。そして、リソソームを酸性化させる薬剤を処置した老化細胞は、フェロトーシスを引き起こしやすくなることを明らかにしました（図）。
さらに本研究グループは、老化細胞と同様のリソソーム機能異常が膵臓がん細胞でも起こって、がん細胞のフェロトーシス抵抗性にも関与していることを見出しました。膵臓がんのモデルマウスを用いた実験で、リソソームの酸性化によって膵臓がんの発症やがん細胞の増殖を抑制できることを示しました（図）。本研究により、老化細胞におけるリソソーム機能障害とフェロトーシス抵抗性との関連が明らかになったことで、リソソームの酸性度を制御することが、がんを含む加齢関連疾患の新たな治療戦略となる可能性が示唆されました。
本研究成果は、令和7年7月29日18時（日本時間）に、Nature Communicationsオンライン版に掲載されました。
用語解説
（※1）老化細胞
正常な細胞がDNA損傷などのさまざまなストレスを受けることで生じる、細胞分裂を不可逆的に停止した細胞。増殖性を失っているものの生存を維持し続け、炎症性因子などを分泌することで、がんや動脈硬化、糖尿病、神経変性疾患などの加齢性疾患の発症や進展を促進する。
（※2）フェロトーシス
鉄に依存して細胞内の脂質が酸化されることで生じる過酸化脂質が蓄積することにより引き起こされる、細胞死の形態の一つ。がんの治療抵抗性や神経変性疾患の病態に関わることから、治療標的として注目されている。
（※3）リソソーム
細胞小器官の一つであり、主に細胞内の不要物などの分解を担う。リソソームの内部は酸性に保たれており、酸性環境において高い活性をもつ多くの加水分解酵素が存在する。また、鉄の細胞内輸送や分配においても重要な役割を果たす。
（※4）V-ATPase（vacuolar-type ATPase）
ATPの加水分解によるエネルギーを用いてプロトン（H+）をリソソーム内に輸送し、リソソーム内部を酸性化させる働きをもつプロトン輸送体。リソソーム膜上に存在し、多数のサブユニットから構成される複合体である。
（※5）脂質過酸化反応
細胞内の多価不飽和脂肪酸をはじめとする脂質が活性酸素などにより脂質ラジカルとなり、その後連鎖的に反応して過酸化脂質を生成する過程。生成物によって細胞膜やDNA、タンパク質などが損傷を受け、過度に反応が生じた際はフェロトーシスにつながる。
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